站長資訊網在頂尖學術期刊《細胞》的最新一期上，一項腫瘤免疫治療的新研究發現，免疫系統中一條傳達“抗癌”信號的關鍵分子通路也會被癌細胞利用，讓加強免疫反應的“綠燈”變成遏制免疫系統的“紅燈”。在解開這一信號機制的奧秘后，研究人員通過阻斷癌細胞中的信號，在多個腫瘤小鼠的模型上，幫助免疫療法提升了抗癌效果。
人體的免疫系統里，T淋巴細胞能夠對癌細胞發起攻擊。但T細胞上有一些抑制性的受體，就像剎車一樣，會抑制T細胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗體被稱為免疫檢查點抑制劑，可以為免疫細胞解除剎車，已成為一些癌癥的一線治療方案。
遺憾的是，即使在黑色素瘤等最佳治療案例中，也只有不到30%的患者對免疫檢查點抑制劑有反應，有些患者在治療一段時間后復發或惡化。為什么解除了剎車還不能通行無阻?如何讓更多的患者受益于免疫療法，是很多科學家在挑戰的難題。
美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的Andy Minn教授是這項研究的主要負責人，他與同事過去發現，干擾素(IFN)信號在腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性中起著重要作用。
干擾素的得名來源于它們對病毒傳播的干擾能力。正常情況下，在病毒攻擊機體時，干擾素起到激活免疫系統的作用。然而，干擾素是個“兩面派”，例如在慢性病毒感染的情況下，它們也會對免疫系統產生有抑制作用。
在抗腫瘤的免疫反應中，干擾素也表現得頗為“矛盾”。干擾素可以增強免疫細胞對癌細胞的識別;而持續的干擾素信號又會引起T細胞耗竭，產生免疫抑制。
在過去的基礎上，這支研究團隊發現，當干擾素抑制免疫系統時，癌細胞會攔截并操縱這個信號。單細胞測序等結果顯示，在耐藥性腫瘤細胞中，干擾素刺激基因(ISG)的抗性特征表達增強，與此同時，免疫細胞中的干擾素相關基因表達下降。
▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產生耐藥(圖片來源：參考資料[1])
基于這一信號的強弱平衡，如果提高干擾素在免疫系統中的“綠燈”信號，或是減弱在腫瘤細胞中的“紅燈”信號，或許可以提高免疫療法的效果?
研究人員在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌等多種小鼠腫瘤模型中檢驗了后一種治療思路。他們通過基因敲除的方法，阻斷了腫瘤細胞中的干擾素信號通路，再采用PD-1抑制劑或CAR-T細胞等免疫療法時，果然免疫細胞的腫瘤殺傷效果有了顯著提升，進而延長了小鼠的生存期。
▲在黑色素瘤小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號，提高抗PD-1療法的效果(圖片來源：參考資料[1])
進一步探索調控干擾素信號的機制，研究人員發現，在阻斷腫瘤細胞的干擾素通路后，耗竭T細胞功能增強，產生更強的干擾素信號，并促進了自然殺傷細胞的成熟。也就是說，關閉癌細胞的干擾素信號后，適應性免疫反應和固有免疫反應都得到了“放行”。
▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號，適應性免疫和固有免疫均得到加強(圖片來源：參考資料[1])
對癌癥患者的基因組測序數據進行分析后，研究人員發現，在接受了PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑組合療法的非小細胞肺癌患者中，對免疫療法的反應和患者的干擾素信號通路基因變異有相關性。換句話說，干擾素信號或許可以作為生物標記，來預測患者是否能從免疫療法中獲益。
研究團隊希望接下來能找出更安全有效的信號調控方法，尤其是抑制腫瘤細胞信號的方法。據賓夕法尼亞大學介紹，一項相關的2期臨床試驗已經在PD-1陽性的肺癌患者中展開。我們期待在不久的將來，有更多癌癥患者最終受益于有效的療法。
